[EASL2014]原发性胆汁性肝硬化治疗新方法



来源:医脉通  发布时间:2014.04.08


导语:最近,医脉通报道了Intercept制药公司的奥贝胆酸(OCA)在三期临床试验中对原发性胆汁性肝硬化疗效确切(资讯详情:原发性胆汁性肝硬化新药完成三期临床试验)。关于该研究的详细数据在2014国际肝病大会上公布。

       

        伦敦——根据最新的III期研究,奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。

       

        熊去氧胆酸(UDCA)是目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。奥贝胆酸是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。

       

        给予对UDCA不耐受或不充分反应的患者奥贝胆酸后,“能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性,”比利时鲁汶大学肝病科主席、医学博士Frederik Nevens说道。

        Nevens博士在欧洲肝病研究学会(EASL)2014年国际肝病大会发表了POISE试验的数据。本项研究由研发奥贝胆酸的Intercept制药公司资助。

 

        替代性标记物明显改变

 

        本研究招募了216例对UDCA不耐受或无充分反应的原发性胆汁性肝硬化患者。所有患者的碱性磷酸酶(ALP)水平至少是正常上限(ULN)的1.67倍和/或总胆红素水平介于ULN和2倍ULN之间。

    

        主要终点是经过12个月治疗后达到ALP水平低于1.67倍ULN、ALP水平比基线水平降低至少15%,同时总胆红素水平正常的患者比率。

    

        基线信息方面,患者的平均年龄是56岁,确诊原发性胆汁性肝硬化时的平均年龄是47岁。在研究队列中,91%为女性,93%接受UDCA治疗。在216例受试者人群中,198例患者完成了试验。

    

        患者被随机分为了接受每日奥贝胆酸5mg治疗组、每日奥贝胆酸10mg治疗组和安慰剂治疗组,治疗12个月。

    

        6个月后,大约一半奥贝胆酸5mg治疗组的患者能够耐受药物,但ALP水平仍然至少是ULN的1.67倍或者总胆红素水平低于ULN,这些患者滴定到10mg剂量。

    

        滴定治疗组、口服5mg治疗组和口服10mg治疗组达到主要终点的患者比率没有统计学差异。

    

        通过受试者分析,口服10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为47% 和 10%; P < 0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组有更多的患者达到主要终点(分别为46% 和 10%; P < 0.0001)。

    

        口服10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为39% 和 5%; P<0.0001),滴定10mg治疗组比安慰剂治疗组ALP水平降低更大(分别为33% 和 5%; P<0.0001)。

    

        口服10mg治疗组和滴定10mg治疗组总胆红素水平均显著降低(P<0.05),安慰剂组则出现总胆红素水平增加的趋势。此外,其他肝脏功能指标,包括γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转氨酶和谷草转氨酶则显著降低(P均<0.001)。

    

        正在应用单变量和多变量分析来明确能否确定任何反应预测因子,Nevens博士报道说。

    

        瘙痒是一个问题?

    

        在已报道的所有不良反应中,至少5%的研究人群,瘙痒是奥贝胆酸和安慰剂唯一有显著性差别的问题。口服10mg治疗组有68%、滴定10mg治疗组有56%、安慰剂组有38%的患者出现瘙痒。

    

        本研究允许严重瘙痒的患者接受考来烯胺治疗。口服10mg治疗组有26%、滴定10mg治疗组有19%、安慰剂组有11%的患者接受考来烯胺治疗。

    

        在6个月时,3组间瘙痒的视觉模拟评分无显著性差异。

    

        口服10mg治疗组有12%、滴定10mg治疗组有9%、安慰剂组有4%的患者停止使用研究药物。瘙痒导致口服10mg治疗组7例、滴定10mg治疗组1例患者停止服用药物。滴定组一位82岁、既往存在充血性心力衰竭的患者死亡,但是他的死亡与奥贝胆酸无相关性。

    

        本研究中绝大多数的患者(95%)自愿选择继续参加开放式5年前瞻性试验来评估奥贝胆酸的长期安全性和效用。比率“相当高”,Nevens博士告诉Medscape Medical News。

    

        替代终点不是预后

    

        POISE是一个“很好的”多中心、前瞻性、双盲实验,并且“可靠,”意大利波罗尼亚大学内科教授、EASL理事会成员、医学博士Mauro Bernardi说道。

    

        然而,他指出,本研究评估的是替代终点而不是很难实现的临床预后。因为原发性胆汁性肝硬化和其他慢性肝病是经过多年或十几年发展来的,替代标记物必须可靠。

    

        “我们理直气壮地认为,随着生化标准的改进,我们能够影响疾病的自然病史,”他解释说。“我们知道生化损害的程度和诊断有关系,但是并不是一样的。当我给患者开药的时候,我不能说我降低了死亡率或者降低了肝移植的需求。我们没有数据来说明这些,”没有参加本研究的Bernardi博士说道。

    

        Nevens博士指出从以前研究——发表于2013EASL会议、同样由Intercept公司资助——得出的数据明确了替代标记物,包括ALP低于特定阈值和胆红素水平正常,与长期预后有明确的联系。

    

        “我们不会使用他汀类药物来降低胆固醇,希望在24小时内能有较少的中风和较少的心脏骤停。原发性胆汁性肝硬化是一个故事,你需要观察超过10年,20年,” Nevens博士告诉Medscape Medical News。

    

        Bernardi博士说他同意。“对于需要使用几年的治疗药物,耐受性是一个主要问题。奥贝胆酸有非常好的耐受性。”

    

        尽管有对应用替代终点的忠告,Bernardi博士指出“对于不耐受UDCA的患者你有应对方法,对于对单一使用UDCA无阳性的患者也可能是应对方法。”    

    

        Intercept制药公司正在评估奥贝胆酸治疗其他慢性肝脏疾病,包括非酒精性脂肪肝、肝硬化、门脉高压、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎和胆汁酸性腹泻的疗效。

 

        根据公司的表述,“Intercept公司计划提交奥贝胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化III期POISE试验和2期2试验的数据,作为美国食品药品监管局新药物应用和欧洲药品局市场营销授权应用的一部分。这些监管备案目前预计会在2014年底完成”。